The Total Synthesis Of Natural Product (Nakiterpiosin)

Selama beberapa dekade, peternak di Idaho tengah bingung dengan cacat lahir misterius pada kawanan domba mereka. Persentase anak domba mereka, mulai dari 1% sampai 20%, dilahirkan dengan hanya satu mata. Laboratorium Penelitian Tanaman Beracun dari Departemen Pertanian AS mulai menyelidiki "penyakit domba cacat" ini pada tahun 1954. Selama 11 tahun bekerja, mereka menemukan bahwa domba betina yang merumput pada bunga bakung jagung (Veratrum californicum) pada hari ke 14 kehamilan melahirkan Untuk anak domba cyclopic, sementara domba betina yang tersisa tidak terpengaruh. Mereka lebih lanjut menemukan Cyroplamine (3) bertanggung jawab bermata satu wajah malformasi dan vetramine (4) menyebabkan deformitas kaki.

 

Secara struktural 3 dan 4 termasuk dalam kelas khusus steroid dimana cincin C dikontrak dan cincin D diperluas oleh satu karbon melalui C-13 migrasi C-12 selama beberapa dekade, C-nor-D-homesteroid hanya ditemukan pada tumbuhan. Baru pada tahun 2003, anggota pertama yang berassal dari laut, nakiterprosin (1) dan nakiterpiosinin (2) dilaporkan oleh Uemura dan Rekan kerja sebagai bagian dari studi penyakit black coral. Uemura dan rekan kerja berhipotesis bahwa T.Hoshinota membunuh karang tertutup dengan mensekresikan senyawa beracun. Mencari toksin ini, mereka mengisolasi 0,4 mg oleh 1 dan 0,1 mg oleh 2 dari 30 kg spons. Kedua senyawa-senyawa tersebut menghambat pertumbuhan sel leukimia tikus P388 dengan IC50 10 mg/mL.

Penelitian pengembangan pendekatan konvergen yang terdiri dari karbonil kopling stile dan reaaksi siklisasi foto-nazarov untuk sintesis nakiterpiosinin. Beberapa gugus fungsi ditoleransi di bawah kondisi reaksi yang hampir netral ini. Kami meneukan itu menggunakan jumlah stoikiomeetri pd ((PPh₃)₄ dan 1 atmosfer CO, triflat dan stanne dapat digabungkan untuk memberikan ennone yang sesuai dengan hasil 66%. Hambatan sterik dari kedua komponen kopling menjadikan karbonil kopling sangat menantang. Pengerjaan CuCl sebagai aditif dan DMSO sebagai pelarut mempercepat reaksi dengan cukup. Sehingga, membuat yang diinginkan. Reaksi keluar mengikuti jalur dekomposisi. Upaya untuk menambahkan LiCl untuk memudahkan rekasi menyebabkan eliminasi bromida. Peran manfaat Cucl di dalam rekasi stille pertma akali ditemukan liebeskind dan kemudian dipelajari oleh corey.

Struktur nakiterpiosin awalnya ditugaskan oleh Uemura berdasarkan percobaan NMR. Tidak konsistennya stereokimia C-20 dengan cylopamine dan vetramine, kita mulai untuk menyelidiki stereokimia relatif nakiterpiosin. Studi model kami menunjukkan potensinya salah menetapkan salah menetapkan pusat stereogenik C-6, C-20 dan C-25. Berikutnya dianggap biogenesis atom halogen nekiterpiosin untuk merasionalisasi C-6 dan C-20 stereokimia (bagan 2.3) membayangkan bahwa klorin C-21 atom nakiterpiosin dapat dikenalkan dengan klorinasi radikal dan C-6 bromin atom oleh bromoetherifikasi untuk menghasilkan retensi konfigurasi C-20 dan stereokimia anti C-5,6 bromihidrin. Diambil bersama-sam pertimbangan ini membawa kita untuk mengusulkan 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar, yang kemudian dikonfirmasikan melalui siintesis total 49 dan 1.

 

Sintesis komponen kopling elektrofilik 51 dimulai dengan asilasi friedel-creft dari furan dengan suksinat anhidrida (skema 2.4). asam yang dihassilkan diubah menjadi amida weinreb (53). Pengurangan noyori dengan modifikasi Xiao kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6. Reaksi grignard kemudian memberi enone (55). Reaksi inelekuler Diels-Alder selanjutnya dilanjutkan dengan kontrol stereokimia yang baik untuk memberikan ekso secara eksklusif. Gugus hidroksil C-6 yang tersumbat secara sterik kemudian diaktifkan dengan gugus aril sulfonat yang tidak memiliki elektron yang tidak efisien sehingga mampu menghasilkan 56.

Daftar Pustaka

Bearbeitet, V., J. J. Li, E. J. Corey. 2013. Total Synthesis Of Natural Product. Frontiers Of Organic Chemistry.